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   嚴重的心率減慢會導致人暈厥、猝死等，安裝心臟起搏器是治療心率減慢患者的主要手段。心臟起搏器通過電擊持續且規律地刺激心臟肌肉，從而維持心臟的持續跳動。目前，臨床常用的心臟起搏器是電子起搏器。電子起搏器可以有效延長患者生命并提高其生活質量，卻存在不能隨情緒或激烈運動做出自主調節、需要定期更換、安裝前后或安裝位置的不同易引起并發癥、易受電磁波干擾，且不適合兒童使用等缺點。因此，研發生物起搏器，為患者進行正常的生理起搏，成為醫學界當下研究的熱點之一。

起搏器的發展歷史

  20世紀50年代，第一臺電子起搏器誕生。最初的電子起搏器并非完全植入人體，而是通過將細導線的一端植入心臟，將另一端連接交流電源來發揮作用。這樣帶來的問題是，患者的活動范圍僅限于導線所及之處，還會受到停電的影響。1957年，全球第一臺半導體化、電池驅動的可攜帶起搏器問世，使用這種電子起搏器，患者行動自由，且不必為斷電擔憂。

  從1957年第一代固率型產品問世至今，心臟起搏器已發展60多年，經歷了“固率型-按需型-生理型-自動型"的升級，對心臟節律感知的靈敏度不斷提高。起搏器的功能也從單一治療緩慢性心律失常，發展到治療心電紊亂（如房顫、室顫）和非心電性疾患（如心衰）等多種疾病。從品種來看，目前市場上的電子起搏器主要分為單腔、雙腔和三腔3種類型，主要區別在于電極導線的數量以及放置位置。

  近年來，電子起搏器相關技術在不斷進步，優勢也越來越明顯，如體積越來越小、電池壽命越來越長等。但是其局限性也同樣明顯，無論其多么趨近人體生理結構，對于正常心臟起搏來說，都是一個異位起搏點。而且電池電量有限，特別是對于青少年來說，一生中可能要更換數次起搏器。此外，電子起搏器還非常容易受到外界電磁干擾。

  因此，研發生物起搏器，為患者建立正常的生理起搏成為醫學界研究的重點。生物起搏器可以隨機體的生理狀態自動調整心率和房室同步，感染風險低，且可以避免電極脫位、斷裂和心肌穿孔等問題的發生，也不會受周圍環境中的電磁場干擾。對于患者來說，植入生物起搏器不受年齡限制，無需更換電池和電極。此外，生物起搏器比電子起搏器更便宜、更安全、更靈敏，可通過心臟導管技術在創傷更小的情況下實現心臟生物起搏或消融后重建心臟生物起搏點，還可根據治療需要在心房或心室不同區域進行多部位移植，從而達到治療緩慢性心律失常、心肌梗死，以及通過雙心室起搏治療晚期難治性心力衰竭的目的，操作難度遠遠小于植入三腔電子起搏器。

生物起搏器兩大研究方向

  當前，針對生物起搏器的研究主要從基因治療和細胞治療兩個方面展開。

基因治療

  基因治療是應用基因工程技術，將功能正常的目的基因轉移到受損的自律性節律點或特殊傳導系統組織中，通過目的基因的表達補充患者缺乏或失去正常功能的蛋白質，或抑制體內某種離子通道基因的表達，使心臟中的非起搏細胞具有自律性，心臟的起搏和傳導功能得以恢復。

  目前，圍繞基因進行心臟起搏的研究主要有3個方向：超級化激活的環核苷酸門控通道（HCN）基因轉染、定向整流鉀電池（IK1）的抑制，以及心肌細胞膜β受體表達的上調。

細胞治療

  細胞治療包括2種方法：一是起搏細胞移植。主要是將供體有較高自主節律性的心臟細胞移植到受體的心肌細胞層，作為受體心臟新的起搏點替代功能已發生障礙的原有節律點，并啟動心臟的電和機械活動。二是干細胞治療。該療法通過對干細胞進行誘導分化，使其成為具有起搏和傳導功能的細胞，可以替代或修復受損的組織細胞功能，恢復心臟的起搏和傳導功能。

生物起搏器研究進展

竇房結細胞自體移植法

  2007年，上海第二軍醫大學附屬長海醫院胸心外科張浩研究團隊以成年犬為實驗對象，將其竇房結細胞進行自體移植，未出現免疫排斥和腫瘤形成等問題，這項研究對生物起搏器的研發探究具有實用價值。

  對于心臟的節律跳動來說，竇房結的作用至關重要。它是心臟節律性活動的起搏點，同時也控制正常心臟的活動節律。竇房結中含有許多具有自動節律性的細胞，稱為起搏細胞。正常情況下，竇房結每分鐘可發出60～100次沖動信號，信號傳導至全心各處，支配心肌的收縮與擴張。在張浩團隊的研究中，研究人員正是利用了竇房結起搏細胞的功能，制作出了生物起搏器。在該項目中，研究人員以犬為實驗對象，為后續應用于人體打下了基礎。不過，獲取和移植竇房結細胞的過程會對細胞造成一定損傷，如何讓移植后的竇房結細胞長期存活，有待進一步研究。

體細胞重編程法

  2014年，美國科研人員在豬的心臟中注射一種基因，成功培育出可以治療心律異常的生物起搏器，這一成果發表在美國《Science Translational Medicine》雜志上。在這項研究中，研究人員將一種名為“TBX18"的基因導入6只豬的心臟內，從而使一種本來不參與控制心律的心臟細胞轉變成為起搏器細胞。研究人員表示，他們接下來將進行更多研究，包括研究該療法的長期有效性等。

  未來，這項研究技術成熟并成功應用于人體后，植入電子起搏器可能發生感染危及生命的心律異常者，以及患有先天性心臟傳導阻滯的胎兒將是主要獲益人群。

干細胞轉化法

  2019年，休斯頓大學藥理學副教授布拉德利·麥康奈爾（Bradley McConnell）將在脂肪中發現的干細胞轉化為心臟細胞，并對其進行重新編程，使其成為生物起搏器細胞，從而開啟了心臟起搏器的新時代。

  為將干細胞轉化為心臟細胞，麥康奈爾將獨特的轉錄因子和質膜通道蛋白混合物注入干細胞中，實現心臟細胞在體外的重新編程，這一研究成果發表在《分子與細胞心臟病學雜志》上。這種新型的生物起搏器樣細胞將可作為傳導系統疾病或心臟病發作后心臟修復的替代療法，并彌補電子起搏器的局限性。

  生物起搏器當下的研究仍處于動物實驗研究階段，在應用于臨床實踐之前，還需要研究解決很多問題。比如怎樣獲得安全高效的基因轉染載體、如何獲得高純度以及分化潛能高的起搏細胞、如何保證細胞移植的安全性及功能表達的持久性等。相信隨著生物組織工程學的發展，終有一天，生物起搏器能造福人類。

（思宇醫械觀察供稿）