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前言
　　醫療器械是用于促進和保護公眾健康的產品，安全性有效性直接關系到使用者的身體健康和生命安全，其設計和開發、生產管理、質量控制等過程具有專業性和特殊性。為保證醫療器械生產企業持續、穩定地提供符合臨床需求和質量合格的產品，產品研制、生產相關過程需要在質量管理體系控制下有效運行。質量源于設計，設計和開發過程在監管法規和質量管理體系標準中均作為產品實現重要環節進行了要求，輸入為產品的設計和開發提供了基礎和依據，決定了產品結構組成、生產工藝、性能評價體系等內容的輸出，設計和開發輸入不僅影響產品研制和生產，在產品全生命周期管理和推動產業高質量發展中同樣具有重要作用。本文結合醫療器械設計和開發輸入相關標準和法規要求，對設計和開發輸入在醫療器械產品性能評價中的應用進行探討。
　　一、標準和法規體系中的設計和開發輸入要求
　　1.標準對設計和開發輸入要求不斷完善
　　國際標準化組織在1994年成立了“醫療器械質量管理和通用要求技術委員會"（ISO/TC210），于2003年發布的獨立用于醫療器械的標準ISO13485:2003《Medical devices—Quality management systems—Requirements for regulatory purposes》，在我國被等同轉化為行業標準YY/T0287-2003《醫療器械質量管理體系用于法規的要求》，對設計和開發輸入內容進行了具體規定，輸入應包括：根據預期用途規定的功能、性能和安全要求；適用的法律、法規要求；適用時，以前類似設計提供的信息；設計和開發所必需的其他要求；風險管理的輸出；對輸入進行評審，確保輸入是充分和適宜的，要求應完整、清楚，并且不能自相矛盾。2017年發布的YY/T0287-2017（ISO 13485:2016，IDT）《醫療器械質量管理體系用于法規的要求》對輸入要求進一步完善，并要求輸入內容應能夠被驗證或確認。
　　標準的實施和內容的不斷完善給醫療器械產品質量管理體系的建立和運行、質量管理體系認證提供了支持，推動了醫療器械質量管理水平和產品質量的提升。
　　2.質量管理體系法規重視設計和開發輸入作用
　　在醫療器械質量體系法規中，我國在2000年發布的《醫療器械生產企業質量體系考核辦法》規定了設計開發、產品檢驗等過程的質量管理要求。在對《醫療器械生產質量管理規范（試行）》相關內容修訂后，2014年12月發布的《醫療器械生產質量管理規范》中要求：設計開發輸入應當包括預期用途規定的功能、性能和安全要求；法規要求；風險管理控制措施和其他要求；對設計和開發輸入應當進行評審并得到批準，保持相關記錄。
　　與我國法規設計和開發輸入要求相比，美國FDA醫療器械法規對設計和開發要求更為具體，設計和開發內容在1997年美國FDA公布的“醫療器械質量體系規范"（FDA 21 CFR 820）中納入醫療器械質量管理體系法規，要求生產企業建立并保持從設計開發到服務全過程控制的質量管理體系。包括：制造商應建立和維護程序，應確保對器械相關的設計要求適當，討論包括使用者和患者需求的器械預期用途，要求輸入時應建立機制以應解決不完整、模糊和有沖突的要求，輸入應形成文件并進行評審和批準等。
　　鑒于法規、標準文本的簡潔和原則性，部分概念和要求可能造成對相關要求的誤解或忽視，為進一步闡述對設計和開發過程的要求，FDA在發布的《醫療器械生產商的設計控制指南》中對質量管理體系法規設計控制章節（FDA 21 CFR 820.30）進行了說明，在對設計和開發計劃、輸入、輸出、評審、驗證、確認、轉換、變更等要求進一步明確，其中關于設計和開發輸入要求占據了最大的篇幅。
　　首先強調設計和開發輸入為后續輸出和確認等階段構筑基礎，因此通過設計和開發輸入形成設計需求的堅實基礎是最重要的設計控制活動，要求重視設計輸入對設計和開發過程、產品質量和設計和開發過程返工等方面的影響，切實把輸入的要求作為認真遵循的原則。
　　其次，指南要求對設計和開發輸入的產品概念進行詳細闡述，擴展并轉化為一套完整的詳細記錄到工程水平的設計輸入要求集合。輸入是由產品開發人員將用戶和/或患者需求轉化為可在實施前進行確認的一套要求，同時也需要生產人員、關鍵供應商等的支持和全面參與，以確保輸入要求的完整。
　　再次，輸入要注意對術語和相關信息的準確理解和甄別，避免因對相關情況的不正確假設造成后續設計和開發工作中的溝通不暢和后期輸出的偏差。
　　最后，需要強調的是設計輸入的全面性，尤其是對于首次實施設計和開發的生產商。為更清晰闡述設計和輸入內容要求，將其概述為三類要求：規定器械功能上的具體要求，重點包括器械的使用操作、輸入和結果輸出等；性能要求規定器械必須達到多少量值或什么程度，解決諸如速度、強度、響應時間、準確度、操作限制等問題，這包括使用環境的定量表征，包括例如溫度、濕度、震動、振動和電磁兼容性等，關于器械可靠性和安全性的要求也符合該類別；接口要求規定了對外部系統兼容性至關重要的器械特性，具體來說，是那些需授權給外部系統并且不受開發人員控制之下的特征，其中在每個器械中均非常重要的是與使用者和/或患者的接口。
　　設計和開發輸入范圍取決于器械的復雜性和風險情況，一般應包括功能、性能、安全性和監管方面的要求，要求的內容應以工程術語在設計輸入要求中明確說明。對于設計和開發輸入應投入足夠的時間和資源保證輸入的完整和全面，輸入階段花費時間占總項目時間的30%以上。
　　在驗證中不可避免會出現需變更設計輸入的情況，設計輸入要求的變更應受到控制，糾正一個問題的設計變更可能會產生一個必須解決的新問題，設計和開發整個過程中出現的變更均應評估對產品實現總體的影響。
　　二、設計和開發輸入在醫療器械產品性能評價的應用
　　1.設計和開發輸入在產品性能評價中應用日益增加
　　隨著醫療器械注冊相關法規完善，醫療器械監管中對產品性能評價重點從最終產品質量控制轉向生產企業研發生產全過程，產品性能評價方式由倚重終產品檢測變為產品性能檢測和評價并重。2014年公布實施《醫療器械注冊管理辦法》中重要變化體現在醫療器械產品生物相容性、臨床評價方式上，改變了由主要通過試驗評價產品相關性能的模式。現行《醫療器械注冊管理辦法》及配套法規，在生物相容性評價研究資料包括產品所用材料的描述及與人體接觸的性質、對于現有數據的評價等內容，臨床性能評價中新增加了通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據開展評價的路徑。
　　產品設計和開發輸入時需要從制造材料、結構設計、工作原理、作用機理、生產工藝等方面加強同類/前代產品信息的檢索收集，深入認識理解開發產品，同時加強對法規、標準、臨床使用信息的收集，以同類/前代產品和相關科學研究報道數據為基礎，結合臨床使用需求，構建產品性能評價體系。設計和開發輸入是產品性能評價體系構建基礎，同時通過設計和開發輸入數據為性能評價提供支持可以減少不必要的試驗，提升設計和開發的效率。
　　按照《醫療器械注冊管理辦法》的要求，注冊申報資料來源于質量管理體系控制下產品研制、生產制造等過程形成的體系文件，除產品自身檢測數據外，其余證明產品安全有效性的證據大多直接或間接來源于設計和開發的輸入。
　　2.設計和開發輸入在產品性能評價應用仍需加強
　　設計和開發輸入在法規對產品性能評價中應用日益增加，但行業對醫療器械設計和開發輸入的重視程度仍有待提高，輸入質量良莠不齊，行業整體在設計和開發輸入投入的時間與美國FDA《醫療器械生產商的設計控制指南》推薦的超過項目整體時間30%要求具有較大差距。在醫療器械產品性能評價方面，因為設計和開發輸入的不充分，醫療器械產品性能評價工作與研發過程相互脫節的現象，有三種情況應該得到重視：①因輸入不充分，設計和開發中不斷進行變更，造成變更控制失控，遺留風險隱患；②輸入資料不充分，未對設計和開發工作提供充分的支持，設計和開發系統性差導致性能研究數據、產品性能評價關聯性差，性能評價結論支持依據不充分；③對產品性能要求和評價支持依據有重大缺失，設計和開發階段忽視了對相關性能的研究和評價，在提交技術審評對產品性能評價資料的要求時，脫離設計和開發過程編制產品性能評價報告。
　　質量管理體系中設計和開發等過程系統性強，一個過程的輸出直接形成下一個過程的輸入，設計和開發輸入的變更將可能對整個產品輸出、驗證、確認和設計轉換產生影響，甚至造成相關工作的重新開展。對于輸入不充分造成的頻繁變更帶來的風險，美國FDA 《醫療器械生產商的設計控制指南》提醒糾正一個問題的設計變更可能會產生其它新的問題，設計和開發過程要重視變更的整體影響。2015年公布施行的《境內第三類醫療器械注冊質量管理體系核查工作程序（暫行）》加強了產品性能評價工作中技術審評與注冊質量管理體系核查的結合，設計和開發程序文件、計劃書、決定書、評審報告等內容是審評人員在現場審評過程中主要關注點之一，通過對輸入及其變更的關注，現場審評將進一步識別和控制輸入不充分造成的設計和開發變更遺留的風險。
　　在醫療器械性能評價中，研究數據和產品性能評價關聯性對評價報告結論具有關鍵性影響，如果充分將已有數據和性能研究數據有機結合會產生事半功倍的效果，反之如果研究數據因為和性能評價相關性差，就會出現事倍功半的結果。以產品性能研究和臨床評價為例，收集的比對產品臨床數據應該與開展性能研究時對比產品一致，設計和開發全過程應有明確的產品根據預期用途所確定功能、性能、可用性和安全要求，并明確參考產品（一個或多個）的信息。
　　輸入是產品設計和開發的起點，好的開始是成功的一半，設計和開發輸入應盡量清楚完整地做好產品在材料、結構、性能、作用機理，以及適用的法規和標準等范圍內資料的收集、分析，并對關鍵信息進行論證確認，以避免因對相關需求不正確假設產生的后果。設計和開發輸入信息要盡可能詳細和定量表述，對于輸入階段無法定量的因素，可以將相關要求確定后，以待定數值或待定區間來表述要求，并提請階段評審時評估該項要求對輸入完整性的影響，制定在設計和開發過程跟蹤的要求，以減少不完整輸入對產品實現的影響。
　　監管法規明確要求醫療器械申請人應建立與產品研制、生產有關的質量管理體系，并保持運行，注冊申報資料是質量管理體系控制下，在設計開發、生產制造等過程中形成的體系文件的一部分。因法規意識淡薄，輸入資料有重大要素缺失，會導致在技術審評時提出補充提交性能研究或評價資料。產品設計和開發是一個系統性很強的過程，在完成輸出后，還進行了確保設計和開發輸出滿足輸入要求的驗證、確保產品滿足規定的應用要求和預期用途要求確認、設計和開發輸出向制造轉換等。產品性能評價貫穿在設計和開發各階段，補充收集輸入信息來完善產品性能評價，相關信息會具有較強的主觀性，以打哪指哪的方式針對性進行信息的輸入，評價過程會受主觀傾向影響，同時也很難評估和控制輸入變更對過程整體的影響。脫離質量管理體系編寫產品性能評價資料時，支持依據和產品性能之間油水分離，甚至是關公戰秦瓊的情形，用看似詳實，實則相互之間無關聯性的數據來評價產品性能，難以完成支持產品安全有效的評價報告。
　　三、監管法規完善設計和開發輸入要求的思考
　　設計和開發輸入為產品開發提供產品性能參數要求、臨床需求、工藝路線、風險因素識別、性能評價支持數據，以及市場情況等方面的信息，直接決定輸入、驗證、確認和生產等產品實現過程活動的開展，并對產品全生命周期各過程活動具有主導作用。設計和開發輸入的重要性在產品研發和監管工作中日益突出，行業對輸入要求的理解和應用需求也在不斷提高，因此法規應提升對輸入要求的全面性和具體性，提高輸入對設計和開發輸出、產品性能評價的支持力度。
　　1.法規對設計和開發輸入的要求應全面，增加對信息分析的要求
　　輸入工作不僅是把收集到的信息匯總起來，同時要對檢索收集到的信息進行評估、分析，形成系統的技術文件。不準確或具有誤導性信息如不加以甄別形成輸入信息，后續設計和開發過程輸出、驗證等階段將不得不反復進行輸入信息的更改。通常輸入信息的更改會造成整體性的影響，因此法規中應明確對輸入信息的分析和甄別要求，降低頻繁設計和開發輸入更改可能引入的風險隱患。同樣，對輸入過程可能出現的不完整的性能要求、臨床需求等信息應進行識別和標注，以保證輸入的全面性，避免對信息和要求的疏漏。
　　2.法規對設計和開發輸入的要求應具體，增加可操作性
　　設計和開發輸入在法規中要求包括：預期用途規定的功能、性能和安全要求；法規和標準要求；風險管理控制措施；其他要求。其中其他要求未明確要求范圍，比如來源于以前類似產品設計的信息、參考產品的工藝和臨床數據、材料的應用歷史等，都屬于其他要求的范圍。
　　《醫療器械生產質量管理規范》鑒于文本內容要求，不宜將各部分內容進行具體要求的表述，可以通過指南或指導原則文件細化如下對輸入內容的要求，增加要求的可操作性。
　　設計和開發輸入為后續設計輸出和設計確認構筑基礎，行業應從設計輸入對設計過程、產品質量和設計返工等方面的影響等方面，提升重視醫療器械設計和開發輸入意識。
　　輸入應能夠將包括功能、性能和界面等方面的產品信息詳細闡述，擴展并轉化為一套詳細記錄到工程水平的完整設計和開發輸入要求集合，并對各項要求盡可能具體量化，減少輸出和驗證等階段隨意調整或改動的空間，以避免設計和開發過程各階段的不一致。以《醫療器械生產商的設計控制指南》示例進行闡述，比如說明導管必須能夠耐受重復彎曲，如果僅要求“導管必須能夠耐受重復彎曲"是不夠充分，更好的輸入要求應指出，導管應可形成為直徑為50毫米的線圈并可伸直，重復共五十次后沒有破裂或變形。
　　明確需要全面參與或支持的人員或組織要求，如生產人員、關鍵供應商等。加強對術語的理解和溝通，輸入中明確術語的說明，保證各階段技術人員對術語具有等同的認識和理解。強調對輸入階段時間、資源的保證，充分的輸入可提高后續輸出、驗證等階段的效率和質量，減少輸入更改對產品實現整體的影響。重視對設計和開發輸入更改的重視，通過提升輸入的質量和水平，減少輸入更改，在對輸入進行更改時，要做好更改控制，注意對產品設計和開發過程的整體性影響。
　　3.設計和開發輸入的要求應系統，重視對產品性能評價的支持
　　設計和開發輸入要求應滿足質量管理體系對過程規范性、完整性、可追溯性等方面的要求，同時也要重視對產品性能評價的支持。設計和開發過程是一個類似設定假設、收集數據論證假設、判定假設的過程，在設計和開發輸入階段，明確產品功能、性能、界面等方面的要求，形成特定產品性能可滿足臨床需求的假設，后續工作是收集開發產品數據來判定假設。因此，在設定假設時要明確界定范圍和要求，后續的設計和開發輸出、驗證、確認圍繞統一的范圍和要求開展相應工作，過程中應減少對假設相關要素調整和不同解讀的空間，以避免可能引入的主觀因素等，干擾對假設判定。
　　在產品性能評價中，輸入需要關注兩方面的要求：輸入要明確要求，在設計和開發過程中保持要求的統一性，以避免過程中出現性能評價對比目標不一致、對比項目存在偏差等邏輯性錯誤；輸入要充分收集已有數據，以減少重復性試驗的開展，提高性能評價的質量和效率。
　　四、小結
　　設計和開發輸入是產品全生命周期監管的重要起始點，是醫療器械產品實現的重要環節和醫療器械監管的關注點。設計和開發輸入為產品的設計和開發過程提供了基礎和依據，設計和開發輸入決定了產品結構組成、生產工藝、性能評價體系等內容的輸出，是開展產品安全性和有效性評價的基礎。從行業發展看，設計和開發輸入的質量體現了行業發展水平，規范、完整、系統、充分的設計和開發輸入對增加對產品技術原理以及科技成果轉化規律的認識至關重要。同時，設計和開發輸入的缺失，不僅影響產品研發的進度，還會給產品實現引入系統性風險隱患。
　　2019年4月國家藥品監督管理局印發《關于實施中國藥品監管科學行動計劃的通知》，圍繞“創新、質量、效率、體系、能力"主題，推動監管理念制度機制創新，開展藥品監管科學研究，針對新時期藥品、醫療器械、化妝品監管工作中存在的突出問題，通過創新監管工具、標準和方法等，進一步增強監管工作的科學性、前瞻性和適應性，更好的滿足新時代公眾對藥品安全的新需要。設計和開發輸入作為研發過程的重要環節，應對其在法規和質量管理體系兩方面要求加強對行業現狀和監管新方法的研究，進一步明確要求，切實提高對輸入的重視程度，提升輸入的完整性、合規性、一致性，內容應經過評審，數據應科學、規范，具有在認識上的準確性和執行上的可操作性。對設計和開發階段輸入的科學認識和監管要求，將有利于推動醫療器械行業創新質量提升。目前醫療器械行業在設計和開發輸入的質量良莠不齊，應加強法規對設計和開發輸入要求，提升行業對設計和開發輸入的重視，提高產品性能評價和質量管理體系的應用質量和水平，以更好滿足醫療器械行業高質量發展的要求。

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審評四部 丁金聚 郭亞娟 劉斌 供稿